Lyhyesti
Leighin oireyhtymä on perinnöllinen etenevä keskushermostosairaus, jonka oireet ilmenevät tyypillisesti ensimmäisen ikävuoden aikana. Oireet alkavat usein sairastetun virusinfektion jälkeen, jolloin ilmaantuu älyllisen ja liikunnallisen kehityksen viivästymistä tai taantumista. Oireyhtymään voi liittyä myös muutoksia lihasjänteydessä, silmäoireita, epileptisiä kohtauksia ja sydänlihaksen paksuuntumista. Leighin oireyhtymän diagnoosi perustuu oireisiin, aivojen kuvantamistutkimuksiin, laboratoriotutkimuksiin, sekä geenitutkimuksiin. Oireyhtymän syynä ovat geenivirheet sellaisissa geeneissä, jotka vaikuttavat solujen energia-aineenvaihduntaan mitokondrio-nimisissä soluelimissä. Näitä geenejä tunnetaan nykyään useita kymmeniä. Leighin oireyhtymän periytymistapa voi olla mitokondriaalinen, peittyvä tai X-kromosomaalinen riippuen siitä, missä geenissä geenivirhe sijaitsee. Leighin oireyhtymään ei ole olemassa parantavaa hoitoa, ja noin puolet sairastuneista menehtyy kolmeen ikävuoteen mennessä.
Historiaa
Leighin oireyhtymä on nimetty lääkäri Denis Archibald Leighin mukaan, joka kuvasi ensimmäisen potilaan vuonna 1951. Vuonna 1954 kuvattiin ensimmäinen oireyhtymään sairastunut sisaruspari, ja 1960- ja 1970-luvuilla havaittiin Leighin oireyhtymän yhteys mitokondrioiden poikkeavaan toimintaan. Oireyhtymän diagnoosi perustui pitkään vasta ruumiinavauksessa todettaviin aivokudoksen muutoksiin, mutta nykyään diagnoosi voidaan tehdä jo potilaan elinaikana oireiden sekä kuvantamis- ja laboratoriotutkimusten perusteella. Leighin oireyhtymästä on käytetty myös nimitystä subakuutti nekrotisoiva enkefalomyelopatia.
Tavallisimmat oireet ja löydökset
Leighin oireyhtymään viittaavia merkkejä ei yleensä ole havaittavissa vielä raskausaikana tai vastasyntyneisyyskaudella, ja suurin osa lapsista syntyy täysiaikaisina ja terveen oloisina ja näköisinä. Oireet ilmenevät tyypillisesti ensimmäisen ikävuoden aikana, ja oireiden alkaminen liittyy usein tavalliseen virusinfektioon tai muuhun elimistöä kuormittavaan tilanteeseen. Oireyhtymän lievemmissä muodoissa oireet saattavat alkaa vasta leikki-iässä tai joskus harvoin vasta aikuisena.
Leighin oireyhtymän keskeinen oire on älyllisen ja liikunnallisen kehityksen pysähtyminen ja sairauden edetessä taantuminen. Aluksi uusien taitojen oppiminen hidastuu tai lakkaa kokonaan, ja taudin edetessä opitut sanat ja liikunnalliset kyvyt heikkenevät ja häviävät vähitellen. Oirekuvaan liittyy usein myös lihasjäntevyyden alentumista (hypotonia), ja taudin myöhäisemmässä vaiheessa voi ilmaantua lihasjäykkyyttä ja lihasnykinöitä. Lisäksi voi esiintyä tasapainovaikeuksia, poikkeavuutta jänneheijasteissa, epileptisiä kohtauksia, sekä hengitys- ja nielemisvaikeutta.
Leighin oireyhtymään voi liittyä oireita myös silmissä ja korvissa. Silmissä voidaan todeta esimerkiksi poikkeavia silmänliikkeitä, silmävärvettä, karsastusta, katseen kohdistamisen vaikeuksia ja näköhermon surkastumista, ja joskus voidaan todeta kuulonalenemaa. Myös kärttyisyyttä, itkuisuutta, ruokahalun vähenemistä sekä pituuskasvun ja painonkehityksen hidastumista voi esiintyä. Keskushermoston ulkopuolella esiintyvistä oireista yleisimpiä ovat sydänlihaksen paksuuntuminen, anemia, sekä poikkeavuudet munuaisten ja maksan toiminnassa.
Leighin oireyhtymä on etenevä sairaus, ja kuukausien tai vuosien kuluessa lapsi menettää kaikki aiemmin oppimansa taidot ja tulee vähitellen täysin riippuvaiseksi ulkopuolisesta hoidosta. Taudin eteneminen on yleensä sitä nopeampaa, mitä nuoremmalla iällä oireet ovat alkaneet. Noin puolet sairastuneista menehtyy kolmen vuoden ikään mennessä, yleensä hengitysvajaukseen tai sydämen vajaatoimintaan. Joskus Leighin oireyhtymän oireet ilmenevät vasta myöhemmällä iällä, kuten leikki-iässä tai vasta aikuisena, ja tällöin sairauden eteneminen on yleensä hitaampaa.
Yleisyys
Leighin oireyhtymä on erittäin harvinainen, ja sen yleisyydeksi on arvioitu 1/30 000 – 1/40 000 vastasyntynyttä. Suomessa syntyy vuosittain arviolta 1-2 Leighin oireyhtymään sairastuvaa lasta.
Mistä Leighin oireyhtymä johtuu
Leighin oireyhtymä on perinnöllinen etenevä keskushermostosairaus, jonka syynä on toimintahäiriö solujen energia-aineenvaihdunnassa. Solujen energia-aineenvaihdunta tapahtuu mitokondrio-nimisissä soluelimissä tuman ulkopuolella. Mitokondrioiden energiaa tuottavasta tapahtumaketjusta käytetään nimitystä oksidatiivinen fosforylaatio eli hengitysketju, ja se koostuu neljästä eri yksiköstä. Leighin oireyhtymän syynä voi olla poikkeavuus missä tahansa hengitysketjun osassa.
Mitokondrioiden hengitysketjun toimintaan osallistuu jopa satojen eri geenien tuottamia proteiineja. Valtaosa näistä geeneistä on tuman geenejä eli ns. tavallisia geenejä, jolloin geeni sijaitsee tumassa kromosomeihin pakatussa DNA:ssa. Sen sijaan pieni osa hengitysketjun proteiineja tuottavista geeneistä sijaitsee mitokondrioiden omassa perimäaineksessa eli ns. mitokondriaalisessa DNA:ssa (mtDNA). Mitokondriot ovat ainoa tuman ulkopuolinen paikka, joka sisältää omaa erillistä perimäainesta. Mitokondrioiden sisältämä DNA on pituudeltaan 16 000 emäsparia, ja sisältää 37 geeniä.
Leighin oireyhtymässä noin 70%:lla sairastuneista taudin aiheuttava geenivirhe on tuman geenissä ja noin 30%:lla mtDNA:n geenissä. Nykyään tunnetaan yli 50 tuman geeniä sekä 12 mtDNA:n geeniä, joiden geenivirheet aiheuttavat Leighin oireyhtymää. Leighin oireyhtymän periytymistapa sekä jossain määrin myös oirekuva riippuu siitä, minkä geenin geenivirhe on sairauden taustalla. Kun Leighin oireyhtymä johtuu geenivirheestä tuman geenissä, on periytymistapa joko peittyvä tai X-kromosomaalinen. Kun taas sairauden aiheuttava geenivirhe on mtDNA:n geenissä, on periytymistapa mitokondriaalinen.
Peittyvästi periytyvää Leighin oireyhtymää aiheuttavat muun muassa NDUFS1-4-, NDUFS7-8-, NDUFV1-, NDUFAF2-, NDUFAF5-, FOXRED1-, SDHA-, SDHAF1-, TTC19-, BCS1L-, SURF1-, COX10-, COX15-, SCO2-, LRPPRC-, ja PET100-geenien geenivirheet. Lisäksi on kuvattu useita geenejä, mm. POLG, joiden geenivirheet aiheuttavat peittyvästi periytyvää Leighin kaltaista oireyhtymää. X-kromosomaalisesti periytyvää Leighin oireyhtymää aiheuttavat PDHA1-, NDUFA1- ja AIFM1-geenien geenivirheet. MtDNA:ssa Leighin oireyhtymää aiheuttavia geenivirheitä on kuvattu MTATP6-, MTTL1-, MTTK-, MTTW-, MTTV-, MTND1-, MTND2-, MTND3- MTND4- MTND5- MTND6-, ja MTCO3- geeneissä. Kaikkia Leighin oireyhtymään liittyviä geenejä ei todennäköisesti vielä nykyäänkään tunneta.
Diagnostiikka
Leighin oireyhtymän diagnoosi perustuu taudinkuvaan, aivojen kuvantamistutkimuksiin, veren ja selkäydinnesteen laboratoriotutkimuksiin, geenitutkimuksiin ja tarvittaessa lihaskoepalan tutkimukseen. ”Leighin kaltainen oireyhtymä” -diagnoosia voidaan käyttää silloin, kun oireet ja osa tutkimuslöydöksistä viittaa Leighin oireyhtymään, mutta varsinaiset kriteerit diagnoosille eivät täyty.
Leighin oireyhtymään viittaavat tyypilliset etenevät oireet, sekä oireiden alkamisen ajoittuminen infektion tai muun elimistön kuormitustilan yhteyteen. Taudinkuvan lisäksi kartoitetaan lähisukulaisten sairaushistoria. Toisilleen sukua olevat vanhemmat, äidin useat keskenmenot tai neurologisen sairauden esiintyminen lähisuvussa voivat vahvistaa epäilyä Leighin oireyhtymästä ja antaa viitteitä taudin periytymistavasta.
Aivojen magneettitutkimuksessa voidaan todeta Leighin oireyhtymälle tyypillisiä muutoksia ns. valkeassa aineessa aivojen tyvitumakkeissa, ydinjatkoksessa, thalamusalueilla ja pikkuaivoissa. Valkean aineen muutos on etenevä: tuhoutuvan valkean aineen tilalle ilmaantuu glioosia, eräänlaista arpikudosta. Magneettitutkimusta voidaan tarvittaessa täydentää muilla aivojen kuvantamistutkimuksilla.
Veren ja selkäydinnesteen laboratoriotutkimuksissa voidaan yleensä todeta joko jatkuvasti tai ajoittain kohonneita maitohappopitoisuuksia. Kohonnut maitohappo- eli laktaattipitoisuus on merkki aineenvaihdunnan häiriöstä, ja johtaa pH-arvoon laskuun eli happamuuden lisääntymiseen. Veri- ja virtsanäytteessä saatetaan todeta myös muita aineenvaihdunnan häiriöön viittaavia löydöksiä.
Joissain tilanteissa diagnostiikkaa voidaan täydentää tekemällä lihaskoepalan tutkimus. Koska lihaskoepalan ottaminen on kajoava (invasiivinen) toimenpide, harkitaan aina tarkkaan, onko sen ottaminen tarpeellista. Lihaskoepalan biokemiallisilla tutkimuksilla voidaan osoittaa tai sulkea pois hengitysketjun toimintahäiriö ja saada lisätietoa siitä, mihin hengitysketjun yksikköön toimintahäiriö liittyy. Joskus lihaskoepalan sijasta tai tutkimustulosten täydentämiseksi voidaan tehdä myös ihosta otetun koepalan tutkimus.
Geenitutkimusmenetelmien kehittyminen viime vuosina on mullistanut monen perinnöllisen sairauden diagnostiikan, Leighin oireyhtymä mukaan lukien. Nykyaikaisilla menetelmillä voidaan tutkia koko mtDNA sekä kaikki Leighin oireyhtymään liittyvät tuman geenit, ja joissain tilanteissa voidaan tehdä koko perimän geenit kattava tutkimus (ns. eksomitutkimus). Näillä laajoilla geenitutkimuksilla voidaan selvittää varsin luotettavasti, onko Leighin oireyhtymän aiheuttava geenivirhe tuman geenissä vai mtDNA:n geenissä. Sairauden aiheuttavan geenivirheen tunnistaminen mahdollistaa ennusteen ja periytymistavan arvioinnin. Geenitutkimus tehdään yleensä verinäytteestä, mutta joissain tilanteissa geenitutkimus täytyy tehdä lihaskudoksesta.
Hoito
Leighin oireyhtymään ei muutamaa poikkeusta lukuunottamatta ole olemassa parantavaa tai oireiden etenemistä hidastavaa hoitoa. Sairauteen liittyvää lisääntynyttä maitohappopitoisuutta voidaan pyrkiä korjaamaan lääkehoidolla, ja epileptisten kohtausten hoitoon voidaan käyttää epilepsialääkkeitä. Myös lihasjäykkyyttä ja sydänlihaksen paksuutumiseen liittyviä oireita voidaan hoitaa lääkkeellisesti.
Leighin oireyhtymää sairastavalle järjestetään seurantaa ja kuntoutusta moniammatillisen työryhmän toimesta. Kuntoutussuunnitelmaa päivitetään sitä tiheämmin, mitä pidemmälle sairaus etenee. Liikkumista ja päivittäisiä toimintoja pyritään helpottamaan kuntoutuksen lisäksi erilaisilla apuvälineillä, ja monipuolinen terapia tähtää toiminnallisuuden ja osallistumisen ylläpitämiseen mahdollisimman pitkään.
Nykyään tunnetaan kolme Leighin kaltaisen oireyhtymän muotoa, joihin on olemassa täsmälääkitys. SCL19A3-, BTD- ja PDSS2-geenien geenivirheistä johtuvaa sairautta voidaan hoitaa biotiini- ja tiamiini-, biotiini- ja koentsyymi Q10-ravintolisillä. Hoito on elinikäinen.
Ennuste
Leighin oireyhtymän ennuste on pääsääntöisesti huono; puolet sairastuneista menehtyy kolmen vuoden ikään mennessä. Taudin eteneminen on sitä nopeampaa ja ennuste sitä huonompi, mitä varhaisemmin oireet ilmenevät. Oireyhtymän lievemmissä muodoissa oireet voivat alkaa vasta leikki-iässä tai jopa aikuisena, ja näissä tilanteissa myös taudin eteneminen voi olla hitaampaa.
Perinnöllisyys
Leighin oireyhtymän periytymistapa riippuu siitä, missä geenissä sairauden aiheuttava geenivirhe sijaitsee. Peittyvästi periytyvää ja X-kromosomaalisesti periytyvää Leighin oireyhtymää aiheuttavat geenivirheet tuman geeneissä, kun taas mitokondriaalisesti periytyvää tautimuotoa aiheuttavat mtDNA:n geenien virheet. Kun lapsella on todettu tai epäillään Leighin oireyhtymää, tulisi perhe ohjata perinnöllisyysneuvontaan yliopistollisen sairaalan perinnöllisyyslääketieteen yksikköön.
Peittyvällä periytymisellä tarkoitetaan sitä, että sairastunut henkilö on perinyt geenivirheen sekä isältään että äidiltään. Kummatkin vanhemmat ovat näin ollen geenivirheen terveitä kantajia, eli heillä on yksi toimiva ja yksi virheellinen kopio kyseisestä geenistä. Terveet kantajat ovat sairauden suhteen oireettomia. Peittyvästi periytyvän Leighin oireyhtymän uusiutumisriski vanhempien seuraavissa raskauksissa on 25%.
X-kromosomaalisella periytymisellä tarkoitetaan sitä, että sairauden aiheuttava geenivirhe on X-kromosomissa. Naisilla on kaksi X-kromosomia, kun taas miehillä on yksi X-kromosomi ja yksi Y-kromosomi, minkä vuoksi X-kromosomaalisesti periytyvissä sairauksissa taudinkuva voi vaihdella sukupuolesta riippuen. X-kromosomaalisesti periytyvässä Leighin oireyhtymässä kaikki geenivirheen perineet poikalapset sairastuvat, kun taas tyttölapsista sairastuu suurin osa, mutta pieni osa tyttölapsista voi olla oireettomia tai lieväoireisia geenivirheen kantajia.
Kun lapsella todetaan X-kromosomaalisesti periytyvä Leighin oireyhtymä, on mahdollista, että lapsi on perinyt sairauden aiheuttavan geenivirheen äidiltään, joka on oireeton tai lieväoireinen geenivirheen kantaja. Toisaalta on mahdollista, että Leighin oireyhtymän aiheuttava geenivirhe on syntynyt lapsen kohdalla uutena eli ns. de novo geenivirheenä, jolloin kumpikaan vanhemmista ei ole geenivirheen kantaja. X-kromosomaalisessa Leighin oireyhtymässä äiti todetaan geenivirheen kantajaksi noin 25%:ssa tapauksista, ja tällöin hänen seuraavissa raskauksissaan on aina 50 %:n riski siihen, että lapsi perii Leighin oireyhtymää aiheuttavan geenivirheen. Noin 75%:ssa tapauksista X-kromosomaalinen Leighin oireyhtymä johtuu uudesta geenivirheestä, jolloin sairauden uusiutumisriski on hyvin pieni.
Mitokondriaalisella periytymisellä tarkoitetaan sitä, että sairauden aiheuttava geenivirhe on mtDNA:ssa sijaisevassa geenissä. Mitokondriot ja niiden sisältämä DNA periytyvät vain äidiltä lapselle, ja ihmisen jokainen solu sisältää keskimäärin satoja tai tuhansia mtDNA-kopioita. Mitokondriaalisesti periytyvissä sairauksissa on tyypillistä, että sairauden aiheuttava geenivirhe on ainoastaan osassa mtDNA-kopioista, ja sairauden puhkeamiseen ja oireiden voimakkuuteen vaikuttaa virheellisten ja virheettömien mtDNA-kopioiden keskinäinen suhde.
Kun lapsella todetaan mitokondriaalisesti periytyvä Leighin oireyhtymä, on sairauden aiheuttava mtDNA:n geenivirhe periytynyt yleensä äidiltä, joka on geenivirheen oireeton tai lieväoireinen kantaja. Tällöin on tyypillistä, että lapsella todetaan suhteellisesti enemmän virheellistä mtDNA:ta kuin hänen äidillään. Näissä tilanteissa äidin jokaiseen raskauteen liittyy sairauden uusiutumisriski. Riskin suuruutta ei oleensä ole mahdollista tarkasti arvioida, sillä lapselle periytyvien virheellisten ja virheettömien mtDNA-kopioiden suhde määräytyy sattumanvaraisesti.
Sikiö- ja alkiodiagnostiikka
Kun perheeseen on syntynyt Leighin oireyhtymää sairastava lapsi, voidaan vanhempien mahdollisissa seuraavissa raskauksissa harkita sikiö- tai alkiodiagnostiikkaa. Sikiö- ja alkiodiagnostiikka edellyttävät perinnöllisyysneuvontaa sekä sitä, että sairauden aiheuttava geenivirhe on tunnistettu.
Sikiödiagnostiikalla tarkoitetaan sitä, että raskauden aikana voidaan tehdä sikiötä edustava geenitutkimus raskausviikon 11 jälkeen otettavasta istukkanäytteestä tai raskausviikon 15 jälkeen otettavasta lapsivesinäytteestä. Näytteenottoon liittyy 0,5-1 % riski keskenmenolle. Mikäli istukkanäytteestä tai lapsivesinäytteestä tehtävässä geenitutkimuksessa ilmenee, että sikiö on perinyt sairautta aiheuttavan geenivirheen, on mahdollistaa harkita raskauden keskeytystä.
Alkiodiagnostiikalla tarkoitetaan sitä, että koeputkihedelmöityksellä tuotetuista alkioista tutkitaan suvussa todettu geenivirhe, ja kohtuun siirrettäväksi valitaan kyseisen geenivirheen suhteen terve alkio. Alkiodiagnostiikkaa tehdään Suomessa ainoastaan Helsingin Yliopistollisessa Keskussairaalassa.
Sikiö- ja alkiodiagnostiikka ovat pääsääntöisesti mahdollisia peittyvästi ja X-kromosomaalisesti periytyvässä Leighin oireyhtymässä. Mitokondriaalisesti periytyvässä tautimuodossa mahdollisuus sikiö- ja alkiodiagnostiikkaan täytyy arvioida yksiköllisesti.
Leighin oireyhtymä Suomessa
Suomessa syntyy vuosittain arviolta 1-2 Leighin oireyhtymään sairastuvaa lasta. Sairauden diagnostiikka, hoito ja seuranta tapahtuu lastenneurologian yksikössä, ja geenitutkimukset tehdään yleensä asiaan perehtyneen lastenneurologin tai perinnöllisyyslääkärin toimesta. Perinnöllisyysneuvontaa annetaan yliopistollisten sairaaloiden perinnöllisyyslääketieteen yksiköissä.
Tukiperherekisteriä pitää mm. Norio-keskus.
Lähde: Norio-Keskus
http://www.norio-keskus.fi/tietoa/tietolehtiset/leighin-oireyhtyma.html